Uzbekistan leży w Azji Środkowej między dwiema wielkimi rzekami – Amu-darią i Syr-darią. Powierzchnia w większości równinna. Ok. 20% powierzchni kraju stanowią góry i przedgórza. Na wschodzie i północnym wschodzie kraju leżą góry Ałaj i Tienszan, gdzie znajduje się najwyższy szczyt kraju - Khazret Sultan, osiągający wysokość 4634 m n.p.m. Między nimi leży urodzajna, nawadniana Kotlina Fergańska, której część należy do Uzbekistanu. Środkową część kraju zajmuje Nizina Turańska z rozległą pustynią Kyzył-kum, na której terenami osadniczymi są nieliczne oazy i doliny rzek - Syr-darii, Zarafszanu, Kaszka-darii i Amu-darii. Zachodni skraj zajmuje równie pustynny płaskowyż Ustiurt. Do Uzbekistanu należy południowa część dawnego Jeziora Aralskiego.
Klimat kontynentalny skrajnie suchy z ciepłymi zimami (temperatura wahająca się w przedziale 3 do 10 °C) i gorącym, suchym latem z temperaturami sięgającymi nawet 45 °C. Mała ilość opadów (do 200 mm na terenach równinnych), nie sprzyjająca rozwojowi rolnictwa, czyni koniecznym nawadnianie pól uprawnych.
Uzbekistan jest krajem podwójnie śródlądowym. Łączna długość granic z poszczególnymi sąsiadami wynosi 6221 km (Afganistan 137 km, Kazachstan 2203 km, Kirgistan 1099 km, Tadżykistan 1161 km, Turkmenistan 1621 km. Do największych miast należą: Taszkent, Samarkanda, Namangan, Andiżan, Buchara, Fergana, Chiwa.